Introductio
Sensu pharmaceutico, cubiculum purum ad cubiculum refertur quod specificationibus asepticis GMP satisfacit. Ob requisita severa emendationum technologiae fabricationis in ambitu productionis, cubiculum purum laboratorium etiam "custos fabricationis summae qualitatis" appellatur.
1. Quid est cubiculum mundum?
Conclave purum, quod etiam conclave sine pulvere appellatur, plerumque adhibetur ut pars productionis industrialis professionalis vel investigationis scientificae, inter quas fabricatio pharmaceuticorum, circuituum integratorum, CRT, LCD, OLED et micro LED, et cetera.
Conclave purum ita designatum est ut particularum, velut pulveris, organismorum aerei dispersorum, vel particularum vaporatarum, gradus infimos servet. Speciatim, conclave purum gradum contaminationis moderatum habet, qui numero particularum per metrum cubicum ad magnitudinem particularum definitam specificatur.
"Camera pura" etiam ad quodlibet spatium continentiae referri potest, in quo mensurae ad contaminationem particularum minuendam et alios parametros ambientales, ut temperaturam, humiditatem et pressionem, moderandos constituuntur. Sensu pharmaceutico, camera pura est camera quae requisitis specificationum GMP, quae in specificationibus asepticis GMP definitae sunt, satisfacit. Est combinatio designationis machinalis, fabricationis, finitionis et moderationis operationalis (strategiae moderationis) necessaria ad cameram ordinariam in cameram puram convertendam. Camerae purae in multis industriis adhibentur, ubi particulae parvae effectum adversum in processum productionis habere possunt.
Conclavia munda magnitudine et complexitate variantur et late in industriis ut fabricatione semiconductorum, pharmaceutica, biotechnologia, instrumentis medicis et scientiis vitae, necnon fabricatione processuum criticorum communi in industria aëronautica, opticis, re militari et Ministerio Energiae adhibentur.
2. Progressus cubiculi puri
Conclave mundum modernum a physico Americano Willis Whitfield invenit. Whitfield, ut operarius Laboratoriorum Nationalium Sandia, exemplar originale conclavis mundi anno 1966 designavit. Ante inventionem Whitfield, conclavia munda prima saepe difficultates cum particulis et fluxu aeris incerto offendebant.
Whitfield conclave mundum cum fluxu aeris constanti et stricte filtrato designavit ut spatium mundum maneret. Pleraque officinae fabricationis circuitorum integratorum in Valle Silicii a tribus societatibus constructae sunt: MicroAire, PureAire, et Key Plastics. Fabricaverunt unitates fluxus laminaris, capsas chirothecarum, conclavia munda et imbres aeris, necnon cisternas chemicas et mensas officinales ad constructionem "processu humido" circuitorum integratorum. Tres societates etiam fuerunt pionerae in usu Teflon pro sclopetis aereis, antliis chemicis, scrubbis, sclopetis aquariis, et aliis instrumentis necessariis ad productionem circuitorum integratorum. Gulielmus (Bill) C. McElroy Jr. munere moderatoris machinalis, supervisoris conclavis delineationis, QA/QC, et designatoris pro tribus societatibus functus est, et eius consilia 45 patentes originales technologiae temporis addiderunt.
3. Principia Fluxus Aeris in Cubiculo Puro
Conclavia munda particulas in aere suspensas moderantur per filtra HEPA vel ULPA, principiis fluxus aeris laminaris (fluxus unidirectionalis) vel turbulenti (fluxus turbulenti, non unidirectionalis) utentes.
Systema fluxus aeris laminaris vel unidirectionalis aerem filtratum fluxu continuo deorsum vel horizontaliter ad filtra in pariete prope pavimentum conclavis purae sita dirigunt, vel per tabulas pavimenti perforatas elevatas recirculant.
Systema fluxus aeris laminaris typice plus quam 80% laquearis camerae purae adhibentur ad aerem constantem conservandum. Chalybs inoxidabilis vel alia materia non-diffusa ad fabricanda filtra et cappae fluxus aeris laminaris adhibentur ad particulas superfluas ne aerem intrent. Fluxus aeris turbulentus, seu non unidirectionalis, cappas fluxus aeris laminaris et filtra velocitatis non specificae adhibet ad aerem in camera pura in motu continuo conservandum, quamquam non omnes in eadem directione.
Aer asper conatur particulas quae in aere fortasse sint capere et eas ad solum impellere, ubi in filtrum intrant et ambitum cubiculi puri relinquunt. Quaedam loca etiam cubicula pura vectoria addunt: aer in angulis superioribus cubiculi suppletur, filtra HEPA flabelliformia adhibentur, et filtra HEPA ordinaria etiam cum exitibus aeris flabelliformibus adhiberi possunt. Exitus aeris reditus in parte inferiore alterius lateris ponuntur. Ratio altitudinis ad longitudinem cubiculi plerumque inter 0.5 et 1 est. Hoc genus cubiculi puri etiam munditiam Classis 5 (Classis 100) consequi potest.
Cubicula munda multum aeris requirunt et plerumque temperatura et humiditate moderata sunt. Ad sumptum mutationis temperaturae ambientis vel humiditatis minuendum, circiter 80% aeris recirculatur (si proprietates producti permittunt), et aer recirculatus primum filtratur ad contaminationem particulatam removendam, temperatura et humiditate congruentibus servatis antequam per cubiculum mundum transeat.
Particulae in aere latae (contaminantes) vel circumfluitant. Pleraeque particulae in aere latae lente sedent, et celeritas sedimentationis a magnitudine earum pendet. Systema tractationis aeris bene designatum aerem recens et recirculatum, percolatum et mundum, simul ad conclave mundum tradere debet, et particulas ex conclavi mundo simul auferre. Secundum operationem, aer e conclavi sumptus plerumque per systema tractationis aeris recirculatur, ubi filtra particulas removent.
Si processus, materiae primae vel producta multum humoris, vaporum vel gasorum noxiorum continent, hic aer in cubiculum recirculari non potest. Hic aer plerumque in atmosphaeram emittitur, deinde aer recens centum centesimis in systema cubiculi puri hauritur et tractatur antequam cubiculum purum ingrediatur.
Quantitas aeris in cameram mundam ingrediens stricte regitur, et quantitas aeris exhalati quoque stricte regitur. Pleraque camerae mundae pressurizantur, quod fit per ingressum in cameram mundam cum copia aeris maioris quam aer ex camera munda exhalatus. Pressiones maiores aerem sub ianuis vel per inevitabiles rimas vel hiatus in quavis camera munda effluere possunt. Clavis ad bonam designationem camerae mundae est locus rectus admissionis (copiae) et exhalationis (exhaustus) aeris.
Cum conclave mundum disponis, situs clathrorum immissionis et exhaustionis (reditūs) prioritatis habendus est. Clathroe immissionis (laqueariae) et reditus (in gradu inferiore) in lateribus oppositis conclavis mundi collocandae sunt. Si operator a producto protegendus est, fluxus aëris ab operatore procul esse debet. FDA Civitatum Foederatarum et Unio Europaea normas et limites severissimos pro contaminatione microbiali habent, et camerae inter tractatorem aëris et unitatem filtrationis ventilatoris et mattae glutinantes etiam adhiberi possunt. In conclavibus sterilibus quae aërem Classis A requirunt, fluxus aëris a summo ad imum est et unidirectionalis vel laminaris, quo fit ut aer non contaminetur antequam productum attingat.
4. Contaminatio cubiculi puri
Maxima minae contaminationi cubiculorum purorum ab ipsis utentibus oritur. In industriis medicis et pharmaceuticis, moderatio microorganismorum magni momenti est, praesertim microorganismorum qui e cute emitti et in fluxum aeris deponi possunt. Studium florae microbialis cubiculorum purorum magni momenti est microbiologis et curatoribus qualitatis ad mutationes inclinationum aestimandas, praesertim ad perscrutationem stirpium medicamentis resistentium et investigationem methodorum purgationis et disinfectionis. Flora typica cubiculorum purorum praecipue ad cutem humanam pertinet, et erunt etiam microorganismi ex aliis fontibus, ut ex ambiente et aqua, sed in minoribus quantitatibus. Genera bacterialia communia includunt Micrococcus, Staphylococcus, Corynebacterium et Bacillus, et genera fungorum includunt Aspergillus et Penicillium.
Tres sunt aspectus praecipui ad cubiculum mundum servandum.
(1). Superficies interna cubiculi puri et apparatus eius internus.
Principium est ut materiae electio magni momenti sit, et quotidianae purgatio ac disinfectionis maioris momenti. Ut GMP (Gestionis Fabricationis Praestationis) observentur et specificationes munditiae consequantur, omnes superficies cubiculi puri leves et aëre clausae esse debent, nec propriam sordes producant, id est, nullae pulveris aut sordes, corrosioni resistentes, faciles ad purgandum, alioquin locum reproductioni microbicae praebebunt, et superficies firma et durabilis esse debet, nec findere, frangi aut fodere. Variae materiae sunt e quibus eligas, inter quas pretiosae laminae dagad, vitrum, et cetera. Optima et pulcherrima electio est vitrum. Purgatio et disinfectionis regularis secundum requisita cubiculorum purorum omnium graduum peragendae sunt. Frequentia potest esse post singulas operationes, pluries in die, quotidie, paucis diebus, semel in hebdomada, et cetera. Suadetur ut mensa operationis post singulas operationes purgetur et disinfectetur, pavimentum quotidie, paries singulis hebdomadibus disinfectetur, et spatium singulis mensibus secundum gradum cubiculi puri et normas et specificationes statutas purgetur et disinfectetur, et acta conserventur.
(2). Aeris moderatio in conclavi puro
In genere, necesse est aptum designum cubiculi puri eligere, curam regularem perficere, et cotidianam observationem facere. Specialis attentio ad observationem bacteriorum natantium in cubiculis puris pharmaceuticis adhibenda est. Bacteria in spatio natantia per instrumentum ad bacteria natantia extrahuntur ut certum volumen aeris in spatio extrahatur. Fluxus aeris per patinam contactus, medio culturae specifico repletam, transit. Patina contactus microorganismos capiet, deinde patina in incubatore ponitur ut numerus coloniarum numeretur et numerus microorganismorum in spatio computetur. Microorganismi in strato laminari etiam detegendi sunt, instrumento ad bacteriorum natantium in strato laminari pertinente utendo. Principium operationis simile est illi instrumenti ad collectionem spatialem, nisi quod punctum collectionis in strato laminari collocandum est. Si aer compressus in cubiculo sterili requiritur, etiam necesse est probationes microbiales in aere compresso peragere. Detectore aeris compressi correspondente utendo, pressio aeris compressi ad ambitum aptanda est ne microorganismi et mediorum culturae destruantur.
(3). Requisita pro personis in conclavi puro
Personae in conclavibus mundis laborantes regulariter in theoria contaminationis moderandae institutionem accipere debent. Per foramina aeris, imbres aereos et/vel conclavia vestiaria ingrediuntur et exeunt conclave mundum, et vestimenta specialiter designata gerere debent ad cutem et sordes naturaliter in corpore occurrentes tegendas. Pro classificatione vel functione conclavis mundi, vestimenta personarum fortasse tantum simplicem tutelam, ut togas laboratorium et cucullos, requirunt, vel plene tecta esse possunt et nullam cutem nudant. Vestimenta conclavis mundi adhibentur ad prohibendum ne particulae et/vel microorganismi ex corpore gerentis emittantur et ambitum contaminent.
Vestimenta ipsa cubiculi puri particulas vel fibras non emittere debent ne contaminatio ambitus fiat. Hoc genus contaminationis personarum potest efficaciam productorum in industriis semiconductorum et pharmaceuticis minuere, et ad infectionem inter medicos et aegros in industria curationis valetudinis, exempli gratia, ducere. Instrumenta tutelaria cubiculi puri includunt vestimenta tutelaria, caligas, calceos, praecincturas, tegumenta barbae, pileos rotundos, larvas, vestes laboris/togas laboratorium, vestes, chirothecas et digitorum tegumenta, manicas et tegumenta calceorum et caligarum. Genus vestimenti cubiculi puri adhibitum debet cubiculum purum et categoriam producti repraesentare. Cubicula pura inferioris gradus calceos speciales cum solis omnino levibus requirere possunt, qui in pulvere vel sordibus non stabunt. Tamen, ob rationes salutis, solae calceorum periculum lapsus non possunt causare. Vestimenta cubiculi puri plerumque requiruntur ad cubiculum purum ingrediendum. Togae laboratorium simplices, tegumenta capitis et tegumenta calceorum pro cubiculo puro Classis 10,000 adhiberi possunt. Pro cubiculo puro Classis 100, fasciae totius corporis, vestimenta tutelaria cum crepidinibus, specula ocularia, larvae, chirothecae et tegumenta caligarum requiruntur. Praeterea, numerus hominum in conclavi mundo moderandus est, mediocriter 4 ad 6 m2/persona, et operatio lenis esse debet, motibus magnis et celeribus vitatis.
5. Methodi disinfectionis vulgo adhibitae pro conclavibus mundis
(1). Disinfectio UV per UV
(2). Disinfectio ozoni
(3). Inter disinfectantia sterilizationis gasosa sunt formaldehydus, epoxyethanus, acidus peroxyaceticus, acidus carbolicus et mixturae acidi lactici, et cetera.
(4) Medicamenta disinfectoria
Inter medicamenta disinfectoria communia sunt alcohol isopropylicus (75%), ethanolum (75%), glutaraldehydum, chlorhexidinum, et cetera. Modus traditionalis disinfectionis conclavium sterilium in officinis pharmaceuticis Sinensibus est fumigatio formaldehydi. Officinae pharmaceuticae externae credunt formaldehydum damnum quoddam corpori humano inferre. Nunc plerumque glutaraldehydum aspergendo utuntur. Medicamentum disinfectorium in conclavibus sterilibus adhibitum sterilizandum et per membranam filtratoriam 0.22μm in armario securitatis biologicae filtrandum est.
6. Classificatio cubiculi puri
Conclave purum secundum numerum et magnitudinem particularum per volumen aeris permissarum classificatur. Numeri magni, ut "Classis 100" vel "Classis 1000", ad FED-STD-209E referuntur, qui numerum particularum 0.5μm vel maiorum per pedem cubicum aeris permissarum indicat. Haec norma etiam interpolationem permittit; exempli gratia, SNOLAB pro conclavi puro Classis 2000 servatur. Numeratores particularum aeris discreti lucis dispergentium adhibentur ad concentrationem particularum aere suspensarum aequalem vel maiorem quam magnitudo specifica in loco speciminis specificato determinandam.
Valor decimalis ad normam ISO 14644-1 refertur, quae logarithmum decimalem numeri particularum 0.1μm vel maiorum per metrum cubicum aeris permissarum specificat. Exempli gratia, conclave purum ISO Classis 5 maximum 10⁵ particularum/m³ habet. Tam FS 209E quam ISO 14644-1 assumunt relationem logarithmicam inter magnitudinem particularum et concentrationem particularum esse. Ergo, concentratio particularum nulla non existit. Quaedam classes probationem pro certis magnitudinibus particularum non requirunt quia concentratio nimis humilis vel nimis alta est ut practica sit, sed tales vacua non pro nulla haberi debent. Cum 1m³ sit circiter 35 pedes cubici, duae normae fere aequivalentes sunt cum particulas 0.5μm metiuntur. Aer interior ordinarius est circiter Classis 1,000,000 vel ISO 9.
ISO 14644-1 et ISO 14698 sunt normae non gubernativae ab Organizatione Internationali pro Standardizatione (ISO) elaboratae. Illa ad conclavia munda in genere pertinet; haec ad conclavia munda ubi biocontaminatio problema esse potest.
Inter instituta moderatoria hodierna sunt: ISO, USP 800, et Norma Foederalis Civitatum Foederatarum 209E (norma prior, adhuc in usu). Lex de Qualitate et Salute Medicamentorum (DQSA) mense Novembri 2013 constituta est ad mortes ex compositione medicamentorum et eventus adversos graves tractandos. Lex Foederalis de Cibo, Medicamentis, et Cosmeticis (Lex FD&C) normas et rationes specificas pro formulis humanis statuit. 503A a personis auctorizatis (pharmacopolae/medici) ab institutis auctorizatis a civitate vel foedere supervisatur. 503B ad officinas externas pertinet et supervisionem directam a pharmacopola licentiato requirit nec opus est ut pharmacopola licentiata sit. Officinae licentias per Administrationem Ciborum et Medicamentorum (FDA) obtinent.
Normae Unionis Europaeae de bonis fabricandis (GMP) strictiores sunt quam aliae normae et conclave mundum requirunt ad numerum particularum obtinendum, sive in operatione (per productionem) sive in quiete (cum nulla productio fit sed AHU conclavis accensa est).
8. Quaestiones a tironibus laboratorium
(1). Quomodo cubiculum purum intras et exis? Homines et merces per varios aditus et exitus intrant et exeunt. Homines per claustra aerea (quidam imbribus aereis instructa) vel sine claustris aereis intrant et exeunt et apparatum tutelarem gerunt, ut cucullos, larvas, chirothecas, caligas et vestes tutelares. Hoc fit ad particulas ab hominibus cubiculum purum ingredientibus allatas minuendas et arcendas. Merces per canalem mercium cubiculum purum intrant et exeunt.
(2). Estne aliquid speciale de consilio cubiculi puri? Electio materiarum aedificandarum cubiculi puri nullas particulas generare debet, ergo totum stratum pavimenti epoxy vel polyurethane praefertur. Tabulae partitionis et lacunarium e chalybe inoxidabili polito vel chalybe molli pulverulento obducto adhibentur. Anguli recti superficiebus curvis vitantur. Omnes commissurae ab angulo ad solum et ab angulo ad lacunar epoxy obturandae sunt ne ulla particula deponatur vel generatur in commissuris. Instrumenta in cubiculo puro ita designata sunt ut minimam contaminationem aeris generent. Solum peniculi et situlae specialiter factae utendae sunt. Supellex cubiculi puri etiam ita designanda est ut minimas particulas generet et facile purganda sit.
(3). Quomodo desinfectans aptum eligendum est? Primo, analysis environmentalis peragenda est ad genus microorganismorum contaminatorum per observationem environmentalem confirmandum. Deinde determinandum est quod desinfectans numerum notum microorganismorum necare possit. Antequam experimentum letalitatis temporis contactus (methodus dilutionis in tubo experimentali vel methodus materiae superficialis) vel experimentum AOAC peragatur, desinfectantes existentes aestimari et confirmari debent ut idonei sint. Ad microorganismos in conclavi mundo necandos, plerumque duo genera mechanismorum rotationis desinfectantium sunt: ① Rotatio unius desinfectantis et unius sporicidae, ② Rotatio duorum desinfectantium et unius sporicidae. Postquam systema disinfectionis determinatum est, experimentum efficaciae bactericidae fieri potest ad fundamentum pro selectione desinfectantium praebendum. Post experimentum efficaciae bactericidae completum, experimentum studii in agro requiritur. Hoc medium magni momenti est ad probandum utrum SOP purgationis et disinfectionis et experimentum efficaciae bactericidae desinfectantis efficaces sint. Tempore procedente, microorganismi antea non detecti apparere possunt, et processus productionis, personale, etc. etiam mutari possunt, ergo praecepta procedurarum operativarum purgationis et disinfectionis regulariter recenseri debent ut confirmetur utrum adhuc ad ambitum praesentem applicabiles sint necne.
(4). Andrones mundi an sordidi? Pulveres, ut tabulae vel capsulae, andrones mundi sunt, dum medicamenta sterilia, liquida, etc., andrones sordidi. Generaliter, medicamenta humida humilis, ut tabulae vel capsulae, sicca et pulverulenta sunt, ita maior est possibilitas periculi contaminationis transversalis significantis. Si differentia pressionis inter aream mundam et andronem positiva est, pulvis e cubiculo in andronem effugiet et deinde probabiliter ad proximum cubiculum mundum transferetur. Feliciter, pleraeque praeparationes siccae non facile incrementum microbiale sustinent, ita, ut regula generalis, tabulae et pulveres in aedificiis andronum mundi fabricantur quia microorganismi in androne fluctuantes non invenire possunt ambitum in quo florere possint. Hoc significat cubiculum pressionem negativam in andronem habere. Pro productis pharmaceuticis sterilibus (processis), asepticis vel bio-onere humili et liquidis, microorganismi plerumque culturas sustentantes inveniunt in quibus florere possint, vel in casu productorum sterilium processorum, singulus microorganismus potest esse calamitosus. Ideo, hae aedificia saepe cum andronibus sordidis designantur quia intentio est potentiales microorganismos extra cubiculum mundum arcere.
Tempus publicationis: XX Februarii, MMXXXV